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As concentrações plasmáticas de Viagra foram mais elevadas nas mulheres do que nos homens, enquanto as concentrações do metabólito UK-103,320 foram superiores nos homens. Assim, as mulheres foram expostas principalmente ao medicamento inalterado, enquanto os homens apresentaram uma proporção quase igual de medicamento e metabólito. Esses dados indicam que a N-desmetilação do Viagra para UK-103,320 é uma via significativa de biotransformação nos ratos machos. As concentrações de UK-95,340 geralmente estavam abaixo do limite de detecção (30 ng/mL).
Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos com citrato de Viagra, conduzido por um laboratório externo (Estudo nº 911/002), com doses de 1,5, 5 e 60 mg/kg, foi interrompido devido à alta mortalidade inesperada e a efeitos tóxicos graves nos machos do grupo de dose mais alta durante as semanas 3 e 4. Um estudo exploratório confirmou que o lote de Viagra usado no laboratório externo não induziu toxicidade grave.
Os únicos efeitos relacionados ao tratamento foram um leve aumento dose-dependente no peso do fígado e dos rins e uma possível redução no ganho de peso corporal. A ausência de mortes neste estudo confirma os resultados de estudos anteriores com doses de até 200 mg/kg e contradiz os resultados do laboratório externo. Posteriormente, foi demonstrado que a mortalidade no estudo de carcinogenicidade (Estudo nº 911/002) estava relacionada à administração de um composto citotóxico de outra empresa, e não ao Viagra. Por isso, o estudo foi considerado inválido.
Após a observação de hipertrofia folicular da tireoide em ratos, realizou-se um estudo para investigar a relação entre a indução de enzimas hepáticas e a hipertrofia tireoidiana. Dois grupos de 10 ratas foram tratados oralmente com citrato de Viagra (200 mg/kg) por 29 dias, enquanto grupos de controle receberam apenas o veículo. Um grupo tratado e um grupo de controle avaliaram a eliminação de tiroxina exógena. O outro grupo mediu os níveis plasmáticos de TSH e hormônios tireoidianos, realizou exames histopatológicos do fígado e da tireoide e determinou a atividade da UDP-glucuronil transferase (UDPGT) no fígado.
O tratamento resultou na morte de 2 ratas em 20 nos dias 2 ou 3. No grupo tratado, observou-se aumento no peso do fígado e da tireoide, associado a hipertrofia centrolobular leve do fígado e hipertrofia das células foliculares da tireoide. Além disso, houve aumento da atividade hepática de UDPGT, elevação do TSH e redução dos hormônios T3 e T4. A eliminação de tiroxina exógena também aumentou nos animais tratados.
Esses resultados apoiam a hipótese de que a hipertrofia tireoidiana associada ao tratamento com Viagra em ratos se deve à indução da UDPGT hepática, que aumenta a eliminação de hormônios tireoidianos, resultando em um aumento compensatório de TSH plasmático, estimulando a glândula tireoide.
Os níveis plasmáticos do medicamento e de seu metabólito mostraram que as fêmeas estavam predominantemente expostas ao Viagra, enquanto os machos foram expostos quase exclusivamente ao metabólito. Não foram registradas mortes relacionadas ao tratamento. Em todos os três grupos tratados, foi observada cromodacriorreia. O aumento no peso corporal e no consumo de alimentos foi evidente em doses baixas e, em menor grau, em doses médias. Em doses altas, houve uma tendência de redução no ganho de peso corporal, embora não seja possível estabelecer uma relação direta com a administração do composto.
Doses elevadas resultaram em redução nos níveis de bilirrubina e triglicerídeos plasmáticos, acompanhadas por aumentos de ureia, proteínas totais e colesterol no plasma, sugerindo alterações metabólicas induzidas no fígado. O aumento do peso hepático, associado a uma leve hipertrofia centrolobular, indica uma resposta adaptativa. Hipertrofia tireoidiana foi observada em ambos os sexos em doses elevadas, com menor incidência nos machos em doses médias, sendo considerada secundária ao aumento da eliminação hepática de hormônios tireoidianos. Apesar de os níveis hormonais tireoidianos e a eliminação hepática não terem sido medidos neste estudo, variações nesses parâmetros foram demonstradas em uma investigação exploratória (Estudo nº 96010). Hipertrofia da zona glomerular das glândulas adrenais foi observada de forma dose-dependente em doses médias e altas, associada a aumento no peso do órgão em 60 mg/kg.
As concentrações plasmáticas de Viagra e UK-103,320 foram semelhantes entre machos e fêmeas, aumentando com a dose, embora de forma subproporcional em doses altas. A proporção de UK-103,320 em relação ao Viagra variou minimamente (18-24%) no intervalo de doses testado, indicando ausência de saturação detectável nessa via metabólica. As concentrações de UK-95,340 estavam geralmente abaixo do limite de detecção (30 ng/mL). Em uma dose de 100 mg/kg, observaram-se vômitos e salivação, enquanto lacrimejamento, vermelhidão conjuntival e uma redução transitória na amplitude do reflexo pupilar ocorreram em todos os níveis de dose. Não foram registradas alterações significativas na pressão arterial, considerando a variabilidade espontânea deste parâmetro. A frequência cardíaca aumentou a 30 e 100 mg/kg, provavelmente como resposta reflexa às propriedades vasodilatadoras do composto. Reduções nos intervalos PQ e QT no ECG nesses níveis de dose foram secundárias às mudanças na frequência cardíaca.
Dois animais tratados com doses altas apresentaram aumento moderado de colesterol plasmático, considerado não relevante do ponto de vista toxicológico. Um caso de arterite em um ramo extramural de uma artéria coronária foi detectado em uma fêmea em dose elevada, mas foi considerado espontâneo devido à sua morfologia e alta incidência de base em cães Beagle nos laboratórios. O NOAEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) foi estabelecido em 100 mg/kg.
Os cães foram expostos a concentrações de Viagra e UK-103,320 que aumentaram com a dose, embora de forma subproporcional em doses elevadas. A proporção de UK-103,320 em relação ao Viagra variou minimamente (15-19%) no intervalo de doses testado, indicando ausência de saturação detectável nesta via metabólica. As concentrações de UK-95,340 estavam geralmente abaixo do limite de detecção (30 ng/mL). Em doses médias e altas, o composto causou baixa incidência de vômitos e salivação transitória. Fezes moles ou líquidas foram observadas com incidência moderada em todas as doses. Não houve mudanças consistentes na pressão arterial, mas aumentos na frequência cardíaca ocorreram em 20 e 80 mg/kg. Alterações no ECG (aumento da amplitude da onda P e redução nos intervalos PQ e QT) eram esperadas devido ao aumento na frequência cardíaca. Um aumento moderado no colesterol plasmático foi observado em doses altas. Um leve caso de arterite coronariana foi detectado em um animal tratado com dose alta, mas, considerando as características morfológicas dessa observação e a alta incidência de base em cães Beagle, não foi considerado relacionado ao tratamento.